楼兰古城的消失是一个学术界至今争论不休的悬案。人们有以下推测。
推测一：有可能是战争导致了楼兰的消失。当时有一支强大的军队攻入了楼兰，之后便在城中大肆地杀烧抢劫，将城里的百姓都杀光了，所以楼兰自然就变成了一座空城，时间一久，便被埋在了地下。
推测二：气候原因导致了楼兰的消失。在楼兰强盛的时候，那里的降水量十分充足，足以让人们正常地生活了，可是随着时间的推移，气候慢慢地变得干旱了起来，农作物纷纷死亡，人们不得已只能逃离楼兰，去往别处，不久以后，楼兰这座空城就被风沙掩埋了。
推测三：成也丝绸之路，败也丝绸之路。丝绸之路原本是经过楼兰的，楼兰人民正是靠着这繁荣的贸易来维持生计，可是不久之后，丝绸之路又开辟了一条北道，原先的那条路慢慢地被遗弃了，楼兰人失去了生存的依靠，只能被迫出逃，楼兰就此没落。
推测四：瘟疫。楼兰曾经爆发了一场瘟疫，城里大部分人都死了，剩下的人只能逃往别处，楼兰也就成了一座空城，最后没落在风沙中。
推测五：是因为被一种生物毁灭的。当时楼兰地区有一外来物种蝼蛄昆虫，因为在这块区域没有天敌，所以大量地繁殖，最终泛滥成灾，这些昆虫爬进楼兰城中，吞噬人的肉体，人们没有办法去对抗它们，只能逃离。
推测六：是由于别的民族的侵略，导致了楼兰的文化被毁灭，人们为了躲避战争，逃离了楼兰。
1、外族入侵
首先，楼兰古国之所以消失很可能是受到了异族的侵略。楼兰古城地理位置极为重要，周围更是强敌环绕。而楼兰呢城邦小，人口也少，实力自然薄弱，只能在诸多强大国家的拥挤下艰难生存。根据史书记载，当年的西域有三十六国，而人口、国力最为薄弱的就是楼兰。西汉时期，匈奴与汉朝对立，楼兰便在汉朝与匈奴之间左右摇摆，谁也不敢得罪，可以说是在夹缝中生存。
2、瘟疫盛行
楼兰古国的消失可能与瘟疫大流行有关。气候干旱的地方容易出现老鼠，而位于沙漠绿洲中的楼兰气候本就极为干旱，老鼠多也是正常现象。而在保存的楼兰古国遗迹当中考古学家们发现了大量的捕鼠夹。可见在当时的古城中，老鼠极为猖獗。老鼠多的话，传染瘟疫的几率就会高很多。比如说欧洲中世纪的黑死病，就是因为老鼠的传播导致大规模爆发，致使近四分之一的欧洲人因为黑死病而死亡。
3、环境恶化
楼兰古国之所以灭亡是因为气候环境的变化。楼兰古国位于沙漠当中的绿洲当中，孔雀河穿城而过，是这个城邦最大的水源。而古代楼兰国的国民环保意识薄弱，大量的破坏森林树木，导致周围的环境恶化，沙漠化严重，孔雀河干枯，古城再也不适合人们生存了。
